凍干機干燥前后常見問題總結

1 噴瓶現(xiàn)象  

  噴瓶是影響凍干制劑外觀質(zhì)量的重要因素，噴瓶的原因主要在三個方面，藥液中的氣泡、預凍、干燥速率。  

  制品在分裝過程中，當灌裝機溶液分注入瓶中時，由于液體流速較快，形成一定量的氣泡存在于瓶內(nèi)液體中，此時應將裝瓶液體放置一定時間讓氣泡充分逸出，否則旗袍被凍結在制品內(nèi)部，當升華過程抽真空減壓時，氣體逸出帶有部分制品黏附于瓶壁上。  凍結過程預凍溫度不夠低或保持時間不夠長，未能使溶液全部固化，真空升華干燥時，溶液的溫度至共晶點時，溶液和水同時結晶析出，液體沸騰，造成噴瓶。應嚴格控制預凍溫度，預凍溫度比共晶點溫度要低15攝氏度保持2~3h，就可以保證凍實。  

  升溫過快造成制品上下溫差過大，下部制品的結晶不是從固體到氣體升華，而是從固體、液體到氣體蒸發(fā)，形成噴瓶。這樣就造成制品上不均勻、疏松，呈海綿狀的理想外觀，下部則呈硬結和不規(guī)則的空穴，嚴重時可造成產(chǎn)品報廢。因此應該嚴格控制升華干燥階段特別是在共晶點附近的升溫速率，均勻且不宜過快。

2 結晶  

  凍干機在預先冷卻時箱內(nèi)有許多水分結霜于隔板上，產(chǎn)品進箱時，霜從隔板中掉入產(chǎn)品中結晶中心，從而使產(chǎn)品結晶。產(chǎn)品預先加塞或加蓋，或者產(chǎn)品進箱后再開機預凍。zui近可能在研究全自動凍干機，實現(xiàn)凍干后自動壓塞，同時期待著此設備能夠解決不提前半壓塞，解決結晶問題。 

3 掉底  

  掉底發(fā)生在預凍抽空階段，一般是未凍實的液體于真空下快速蒸發(fā)，沸騰放熱時發(fā)生。放熱時產(chǎn)品本身溫度急降，達到共晶點溫度，于瓶底接觸的擱板層并沒有以上蒸發(fā)冷凍特性，玻瓶承*短時間的如此大的溫度。所以預凍階段要凍實。 

4 破瓶  

  玻璃瓶在均勻受熱或受冷在一定溫度下是不破碎的，但在不同部位施加不同溫度形成一定溫差，就會破碎。所以要縮小玻瓶各部分的溫差，在凍干曲線上體現(xiàn)的是縮小隔板溫度曲線和樣品溫度曲線之間的溫度線差異。要控制樣品溫度和隔板溫度的溫差小于20℃，既縮短了凍干周期，也解決了破瓶和脫底現(xiàn)象。當然破瓶也和瓶子質(zhì)量還有凍干機性能有關。 

5 產(chǎn)品上升  

  與真空度有關，升華過程中，泵組真空度很大時，突然大開大蝶閥，箱內(nèi)真空度會大幅上升，從而導致產(chǎn)品上升，在操作過程中先慢慢打開大蝶閥，再開羅茨泵。 

6 分層  

  在升華過程中，停機10min以上或干燥箱漏氣會導致分層，產(chǎn)品進箱時減檢查密封條有沒有老化，在四周涂上真空脂。停電或斷電后應立即關閉真空閥碟，讓產(chǎn)品處于真空狀態(tài)。 

7 產(chǎn)品外觀  

  產(chǎn)品外觀良好表現(xiàn)在顏色均勻、孔隙致密、保持凍干前體積、性狀基本不變、形成海綿狀塊狀結構。  有時產(chǎn)品出箱前質(zhì)量看上去很好，出箱不久就縮小了，或出現(xiàn)空洞、碎塊。主要因為產(chǎn)品干燥不*，還殘存冰晶、出箱后產(chǎn)品的溫度壓力均處于共熔點以上，冰融化成水，水被周圍的已干物質(zhì)吸收，產(chǎn)生空洞縮小現(xiàn)象。干燥不*就是干燥時間不夠長或溫度太低，或兩者都有；要不然就是凍結速率太快、晶粒太細，使升華速率變慢；或者凍結不*；或凍干后成品密封不好吸收了空氣中的水分而發(fā)生縮小，可采用充氮氣方法。  

  產(chǎn)品出箱時是間隙很大的骨架結構，甚至是絨毛狀結構，出箱后絨毛狀結構物質(zhì)很快消散。原因是產(chǎn)品配方中所含的固體物質(zhì)少，凍結時自由水結成冰，所占體積大，升華后形成的空隙也很大，可有用的成分在升華時隨水蒸氣一起分散，形成毛絨狀物質(zhì)，一遇空氣會吸水蒸氣而消失，應加入適量填充劑來解決。  

  產(chǎn)品出箱時，出現(xiàn)泡坑、干縮、塌陷、空洞等缺陷。原因是凍結溫度過高，或時間太短，產(chǎn)品為*凍結；或干燥階段溫度過高，壓力過大。使部分產(chǎn)品融化所致。在尚未凍牢就抽真空升華，外部壓力迅速降低引起鼓泡；熔化了的產(chǎn)品產(chǎn)生蒸汽濃縮，就會縮小；部分未干產(chǎn)品加熱劇烈而熔化，將會使已干物體熔化 而成空洞塌陷。因此一定要凍實，升華不能超過產(chǎn)品的共晶點溫度和崩解溫度。  產(chǎn)品在深度方向上顏色和孔隙不均勻，由于分裝后擱置時間過長，溶液中部分物質(zhì)析出或不能溶解成分發(fā)生沉淀。  

  產(chǎn)品外觀的影響因素還包括溶液濃度、放氣速度。溶液濃度一般控制在10~15%之間，小于5%的要加賦形劑，濃度太高的話應控制厚度，一般在10~15mm。若溶液濃度大于30%但是，則制品易出現(xiàn)縮小、塌陷、不飽滿的情況。另外，干燥時凍結的表面zui先脫水形成結構致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在干燥層停滯時間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%，在抽真空時，藥物會隨水蒸氣一起飛散；或在干燥后變成絨毛狀的松散結構，在解除真空后，這種結構的物質(zhì)會消散，使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低，使制品疏松易引濕，同時由于比表面積過大，使制品容易縮小，干燥的成品機械強度過低，一經(jīng)振動即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面，如果藥液厚度大于20mm，干燥時間延長，也會造成產(chǎn)品外觀不合格。另外，在開始凍結時降溫速度快，使制品形成細結晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發(fā)掉，制品會逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團狀。如果凍結速度過慢，冰晶成長時間較長，則易發(fā)生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結構不均勻。措施：合理設計凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為宜，*濃度在10%~15%。若濃度低于4%，可適當添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若濃度較高時，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應控制在每小時降低5℃~6℃。在一期升華干燥階段，制品溫度應低于共熔點，升溫不宜快，控制在每小時5℃左右。如果加熱過快，在制品有大量水分時，溫度超過其共熔點，就會導致制品溶化，外觀出現(xiàn)缺陷。在二期升華階段，雖然此時制品中含水量已較低，升溫速度可以適當提高，但要將溫度控制在安全溫度以下，否則會有結塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內(nèi)也會出現(xiàn)外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格。

8 水分（含水率）  

  含水率在上面水分控制中提到，這里就不再說明。 

9 其他問題  

  有時我們的產(chǎn)品在凍后還會發(fā)生回溶、澄明度不好、生物物質(zhì)失活、含量不均勻或偏低、復溶不溶性微粒不合格等。  

  復溶不溶性微粒不合格有丁基膠塞有靜電吸附作用，清洗未能清洗表面顆粒；或壓塞產(chǎn)生微粒等，要選擇光滑的膠塞，減輕靜電吸附作用